：中药自组装+表观遗传！西安交通大学整合蛋白质组学和表观组学，揭示白鲜皮纳米颗粒治疗银屑病机制
发布时间：
2025-11-18
对银屑病现有治疗疗效局限、副作用显著，以及传统中药白鲜皮（BXP）水溶性差、生物利用度低的双重困境，西安交通大学附属第一医院郑焱教授将BXP与Fe³⁺配位自组装成纳米颗粒（NB）。该纳米技术不仅将药物溶解度提升了95倍，实现了在病灶部位的pH响应性精准释药。
并使用新生蛋白质组学、CUT&Tag揭示其作用机制：NB通过抑制转录因子CTCF，下调HSP90AB1转录并破坏其与共伴侣蛋白CDC37的复合物，进而失活下游客户蛋白STAT3和Akt。其疗效优于经典HSP90抑制剂AUY922，为银屑病提供了兼具传统中药优势与现代纳米技术的新型局部治疗策略。
标题：Self-Assembled Dictamni Cortex Nanoparticles Ameliorate Psoriasis by Epigenetic Modulation of HSP90AB1 and Suppression of the Inflammatory Response.
译名：自组装白鲜皮纳米颗粒通过表观遗传调节HSP90AB1和抑制炎症反应来改善银屑病
影响因子：IF=14.1
期刊：Advanced science
发表时间：2025年10月20日
研究样本
临床样本：13例银屑病患者皮肤组织和4例正常对照皮肤组织（西安交通大学第一附属医院皮肤科组织库），用于检测HSP90AB1等蛋白的表达与定位。
细胞样本：HEKa（人类表皮角质形成细胞），构建M5细胞因子混合物（TNF-α/IL-17A/IL-22/IL-1α/Oncostatin）诱导的银屑病样细胞模型。
动物模型：C57BL/6J小鼠，构建5%咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠模型。
研究思路
研究首先使用LC-MS/M和细胞实验分析白鲜皮（BXP）活性成分并确认其治疗潜力；随后构建自组装纳米粒子NB，进行结构和形貌表征；接着，通过细胞、器官芯片及动物实验，验证NB疗效与安全性；最后，运用多组学技术从下游靶点溯源至上游调控，深入阐明NB发挥作用的机制。
核心结果
1. BXP药效确认
在治疗银屑病的中药复方专利中，高达38%的配方包含BXP。LC-MS/MS将BXP成分分为五大类：黄酮类、萜类、生物碱类、脂肪酸衍生物和神经酰胺类。
CCK-8：M5诱导的银屑病细胞模型，BXP显著抑制角质形成细胞异常增殖；
分子对接：BXP的6种活性成分都能与关键炎症因子IL-6和TNF结合，表明抗炎特性；进一步的WB+免疫荧光+qPCR表明，BXP可抑制STAT3和NF-κB炎症通路以及氧化应激。
- BXP-Fe (III) 纳米颗粒（NB）的制备与表征
设计原理：BXP成分中，黄酮类酚羟基/酮基、萜类酮基、生物碱呋喃环氧原子作为配体，可与Fe³⁺配位自组装，形成NB。NB将BXP水溶性提高95倍。
表征：TEM和DLS表明，NB约35 nm，呈扁豆状，带负电荷，7天稳定性良好；FT-IR和UV证明NB中存在BXP；XPS表明NB中Fe3+的存在。ICP-MS表明，Fe3+的释放趋势与BXP密切相关。
pH响应性释放：52小时内，中性条件（pH 7.4）下，仅有不到30%的BXP释放，酸性条件（pH 5.5）下，超过80%的BXP被快速释放，证实NB的pH响应性。
- NB药效验证
体外功能：M5诱导的HEKa细胞银屑病模型，NB可显著抑制细胞过度增殖，且效果优于BXP单体（木犀草素等6种活性成分）或其物理混合物。WB+DCFH-DA+DHE染色显示其抗炎和抗氧化作用。
器官芯片验证：微流控皮肤器官芯片（模拟真实皮肤分层结构）中，HE染色表明，NB可阻断角质形成细胞异常增殖与细胞因子过量分泌。
体内功能：IMQ诱导的银屑病小鼠模型，荧光显微镜+HE染色+免疫荧光等表明，NB可成功递送至皮肤组织并富集，并显著降低银屑病面积和严重程度指数（PASI）的临床评分，抑制表皮增生和脾肿大。
此外，NB还增加了铁含量，降低p-STAT3、p-Akt和PCNA，以及TNF-α等细胞因子水平。
- NB治疗银屑病的核心机制
- 核心靶点鉴定：HSP90AB1
叠氮高丙氨酸（Aha）标记新生蛋白质组学，发现NB显著下调HSP90AB1，，也是BXP成分木犀草素、槲皮素的共同靶点（分子对接）。
验证：模型小鼠WB检测、GEO分析及皮肤切片免疫荧光均显示，HSP90AB1表达高于正常组。此外，还对比了HSP90抑制剂AUY922疗效，结果显示AUY922的治疗效果不如NB。
- 下游通路
背景：CDC37是HSP90的共伴侣蛋白，专门负责招募激酶类客户蛋白如Akt、STAT3等，驱动角质细胞过度增殖。
发现：NB处理后，HSP90AB1、p-Akt、p-STAT3和CDC37蛋白水平显著降低。CO-IP+免疫荧光表明，NB减弱了HSP90AB1与CDC37结合；
临床样本验证：scRNA-seq+免疫荧光显示，银屑病患者CDC37阳性细胞数量增加，且HSP90AB1与CDC37共定位也显著增强。
- NB如何调控HSP90AB1？
通过Cistrome数据库预测+CUT&Tag实验，发现CTCF是NB调控HSP90AB1的关键转录因子。GEO数据库+免疫荧光显示，银屑病皮损患者CTCF表达更高。
公共scRNA-seq数据（GSE151177）：CTCF和HSP90AB1在角质形成细胞等中增加，细胞间相关性评估表明，CTCF和STAT3具有高度正相关性。
双荧光素酶报告基因实验：NB处理可抑制CTCF过表达对HSP90AB1启动子活性的增强，还逆转了CTCF过表达导致的HSP90AB1、CDC37和p-STAT3水平升高。在小鼠银屑病模型中，CTCF、HSP90AB1和CDC37高表达且显著共定位，而NB治疗则逆转了这一现象。
这些研究结果表明，NB通过CTCF抑制HSP90AB1表达，并阻断HSP90-CDC37相互作用，导致在银屑病中起关键作用的STAT3和Akt失活。
文章总结
核心结论：研究证实NB疗效远优于其任何单一成分或简单物理混合物，不仅解决了BXP的药理局限，更结合蛋白质组学和表观组学技术深入阐述其作用机制（抑制CTCF-HSP90AB1-CDC37-STAT3轴），为银屑病治疗提供了新的药物策略与分子靶点。
未来方向：验证NB在人原代角质细胞与银屑病患者中的疗效；开展长期毒性评估与药代动力学/药效学研究；结合BXP“君臣佐使”理论，优化NB与其他中药的配伍方案。
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