张泽民院士最新nature子刊，以scRNA-seq筛靶+CUT&Tag-seq 解析机制，打造代谢-表观调控抗癌研究典范
发布时间：
2025-09-22
在癌症免疫治疗研究中，表观遗传学技术是解析 T 细胞功能调控机制的关键工具 —— 其中CUT&Tag-seq可精准定位组蛋白修饰（如 H3K79me2）在基因启动子区域的富集情况，scRNA-seq 能在单细胞层面解析代谢基因与免疫标志物的共表达模式，这些技术为揭示肿瘤微环境（TME）中 T 细胞代谢紊乱与表观调控的关联提供了核心支撑。
北京大学Zhaode Bu、Linnan Zhu、Zemin Zhang、Wen Si共同通讯的这篇文章正是借助这些表观技术，首次发现线粒体一碳代谢酶 SARDH（肌氨酸脱氢酶）可通过调控 H3K79me2 修饰影响 NF-κB 信号通路，进而抑制 T 细胞功能，为癌症免疫治疗挖掘出 “代谢 - 表观” 双调控的全新靶点。
标题：SARDH in the 1-C metabolism sculpts the T-cell fate and serves as a potential cancer therapeutic target.
译名：一碳代谢中的 SARDH（肌氨酸脱氢酶）调控 T 细胞命运，且是潜在的癌症治疗靶点
期刊：Cellular & molecular immunology
影响因子：IF=19.8
发表时间：2025.8.20
通讯作者: Zhaode Bu、Linnan Zhu、Zemin Zhang、Wen Si
研究思路
先通过 scRNA-seq 分析泛癌 T 细胞代谢 - 表观基因，筛选出 SARDH；
再用 RNA 干扰、基因敲除验证其对 T 细胞功能的影响；
结合代谢组学、CUT&Tag-seq 解析 “代谢→表观→信号通路” 机制；
最后在小鼠肿瘤模型、患者类器官中评估靶向 SARDH 的抗瘤效果与安全性。
文章内容
1、泛癌分析锁定 SARDH
为筛选关键基因，整合 MitoCarta、MitoProteome 数据库构建线粒体基因，分析 215,444 个 T 细胞单细胞数据，77 条代谢通路异常，一碳代谢最显著（Fig1A、1B）；96 个线粒体基因在耗竭 T 细胞高表达，SARDH 因高 universality、富集得分及与耗竭标志物相关性成核心靶点。scRNA-seq 共表达分析显示，SARDH 与 H3K79me2 修饰相关基因（如 DOT1L）表达呈负相关（Fig1G、1H），提示其可能参与表观调控。
Fig1
2、SARDH 抑制 T 细胞功能
为验证 SARDH 功能，用 siRNA 敲低 T 细胞 SARDH（效率 > 70%），结果显示CD69⁺活化细胞比例从 25% 升至 45%，IFN-γ 等细胞因子分泌增 2 倍，TCR-T 细胞杀伤效率从 35% 升至 70%（Fig 2C、E、I）。表明 SARDH 对 T 细胞功能的抑制作用。
Fig2
3、SARDH 阻碍 T 细胞浸润
Transwell 实验中，敲低 SARDH 使 T 细胞迁移能力升 2 倍（Fig3B），过表达则抑制迁移（Fig3C）；MC38-OVA 肿瘤球模型中，SARDH⁻/⁻T 细胞浸润比例升 65%（Fig3E、3F），杀伤效率增 40%（Fig3I、3J），证实 SARDH 抑制 T 细胞肿瘤浸润。
Fig3
4、SARDH 缺失抗瘤
SARDH 敲除小鼠 MC38-OVA 肿瘤缩 60%，浸润 CD8⁺T 细胞增殖、干细胞样细胞比例升 50%；A375 模型中，SARDH 敲低 TCR-T 细胞使肿瘤重降 55%（Fig4B、E、M）。
Fig4
5、SARDH 调控代谢
为解析代谢机制，检测肌氨酸与 SAM/SAH 水平。结果显示，敲低 SARDH 使肌氨酸浓度升 2 倍，SAM/SAH 比值升 1.5 倍；添加肌氨酸模拟敲除效果，提升 T 细胞功能（Fig5A、F、B）。表明 SARDH 通过催化肌氨酸转化为甘氨酸，消耗甲基供体 SAM，为表观修饰异常提供代谢基础。
Fig5
6、SARDH 通过 H3K79me2 修饰抑制 NF-κB 信号
为探究表观机制，采用 CUT&Tag-seq 与 Western blot。结果显示，敲低 SARDH 使 H3K79me2 升 60%，NF-κB 激活基因表达上调，p65 磷酸化升 60%；QNZ 抑制剂逆转其效果（Fig6A、G、L）。
Fig6
7、TME 诱导 SARDH
肿瘤一碳代谢失调，肌氨酸分泌增；胃癌、结直肠癌肿瘤肌氨酸高 30%-45%，肌氨酸处理使 T 细胞 SARDH 升 2 倍（Fig7A、C、E）。
Fig7
文章小结
本研究借助 scRNA-seq、CUT&Tag-seq 等表观技术，首次阐明 SARDH 作为 “代谢 - 表观” 双调控靶点的作用机制：TME 中肌氨酸积累诱导 T 细胞上调 SARDH，催化肌氨酸转化为甘氨酸，消耗甲基供体 SAM，降低 H3K79me2 在 NF-κB 激活基因上的修饰，抑制 NF-κB 信号，最终导致 T 细胞功能障碍。靶向 SARDH 可恢复 SAM 水平与 H3K79me2 修饰，重塑 T 细胞功能，在体内外均展现强效抗瘤效果。
该发现不仅为癌症免疫治疗提供全新靶点，也为 “代谢调控结合表观干预” 的治疗策略提供科学依据，未来有望通过 SARDH 抑制剂与免疫疗法联合，突破 T 细胞功能障碍瓶颈。
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