IF=38.7！复旦中山医院靠CUT&Tag+ChIP-qPCR，揭秘组蛋白乳酸化驱动代谢重编程，PDK1/KAT7 靶向干预破解主动脉瘤与夹层治疗困境
发布时间：
2026-01-27
主动脉瘤与夹层（AAD）是高发病率、高死亡率的心血管危重症，目前缺乏有效的药物预防手段。血管平滑肌细胞（VSMCs）从收缩表型向合成表型转换，伴随氧化磷酸化向糖酵解的代谢重编程，是 AAD 发生发展的关键事件。组蛋白乳酸化作为新型翻译后修饰，可调控基因转录，但在 AAD 中的作用尚未明确。
本文由复旦大学附属中山医院心内科葛均波院士、孙爱军教授团队通过临床样本、动物模型和细胞实验，揭示组蛋白 H4K16 乳酸化（H4K16la）通过形成 H4K16la/PDK1 / 乳酸正反馈环路，驱动 VSMCs 代谢重编程和表型转换；KAT7 作为关键组蛋白乳酸转移酶参与该过程，抑制 PDK1 或 KAT7 可阻断环路激活，减轻 AAD 损伤，为 AAD 治疗提供了全新分子靶点和策略。
标题：Histone Lactylation-Mediated Metabolic Remodeling in Vascular Smooth Muscle Cells Aggravates Aortic Aneurysm and Dissection by Promoting Lactate Accumulation.
译名：血管平滑肌细胞中组蛋白乳酸化介导的代谢重塑通过促进乳酸积累加剧主动脉瘤和夹层
期刊：Circulation
影响因子：IF=38.6
发表时间：2026.1.5
通讯作者: Junbo Ge
研究思路
先通过临床样本和 AAD 动物模型，验证组蛋白乳酸化（尤其是 H4K16la）在 AAD 中的表达变化；再利用切割靶向标签测序（CUT&Tag-seq）、ChIP-qPCR 等技术，鉴定 H4K16la 调控的下游靶基因及分子环路；通过基因敲除、药物干预等方法，在体内外验证 PDK1 对环路的调控作用及对 AAD 的影响；随后筛选调控 H4K16la 的关键乳酸转移酶，明确 KAT7 的功能；最后在临床样本中验证乳酸和 H4K16la 的临床相关性。
样本来源
样本类型 | 具体来源 | 实验用途 |
人类临床样本-主动脉组织 | 复旦中山医院，AA患者手术标本vs心脏移植供体正常组织 | 验证H4K16la、PDK1、乳酸在AAD中的表达及相关性 |
人类临床样本-血液 | 复旦中山医院HIS系统，2824例AAD患者vs10018例非AAD对照（入院术前动脉血） | 分析血乳酸与AAD的关联性及临床预测价值 |
动物模型样本-AngII诱导AAD小鼠 | 8周龄C57BL/6小鼠（WT、PDK1-CKO、KAT7-CKO），高脂饮食+AngII输注 | 验证 PDK1/KAT7对AAD形成、VSMCs代谢重编程及表型转换的调控作用 |
动物模型样本-CaPO₄诱导AA小鼠 | 8-10周龄小鼠（WT、PDK1-CKO、KAT7-CKO），肾下腹主动脉CaCl₂纱布包裹 | 验证PDK1/KAT7在不同AAD模型中的作用一致性 |
细胞实验样本-原代VSMCs | 人/小鼠（WT、PDK1-CKO、KAT7-CKO）主动脉分离原代VSMCs，AngII/抑制剂/siRNA处理 | 探究H4K16la/PDK1/乳酸环路机制、KAT7的乳酸转移酶功能及药物干预效果 |
细胞实验样本 -Transwell共培养体系 | 上室：AngII处理的VSMCs（转染 siNC/siPDK1）；下室：未处理VSMCs | 验证乳酸介导的VSMCs间旁分泌调控及PDK1 的干预作用 |
主要内容
1. AAD 中 H4K16la 表达显著升高
Western blot 和免疫荧光显示，AAD 患者和 AngII 诱导的 AAD 小鼠主动脉组织中，泛乳酸化和 H4K16la 水平均显著升高（Fig.1A-B、I-J）。H4K16la 主要富集于 VSMCs 的细胞核中，在 AngII 处理的 VSMCs 中同样升高，且是上调最显著的组蛋白乳酸化位点（Fig.1H、K-L），证实 H4K16la 与 AAD 密切相关。
Fig1、H4K16la 在主动脉瘤与夹层（AAD）中表达升高
2. H4K16la 通过激活 PDK1 转录驱动 VSMCs 代谢重编程
CUT&Tag-seq 显示，AngII 处理后 H4K16la 在 VSMCs 基因启动子区富集，靶基因显著富集于 HIF-1 信号通路（Fig.2A-C）。ChIP-qPCR 证实 H4K16la 在 PDK1 启动子区富集，促进 PDK1 转录和蛋白表达（Fig.2E-F、H）。PDK1 通过磷酸化抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）活性，减少丙酮酸进入线粒体氧化，促进糖酵解和乳酸生成（Fig.2I、P）。 Seahorse 分析显示，AngII 处理的 VSMCs 糖酵解活性增强，乳酸水平升高，形成 H4K16la/PDK1 / 乳酸正反馈环路（Fig.2Q-S）。
Fig2、组蛋白乳酸化激活 PDK1 转录，加速血管平滑肌细胞（VSMCs）代谢重编程
3. 抑制 PDK1 可阻断正反馈环路，改善 VSMCs 表型转换
PDK1 siRNA 或泛 PDK 抑制剂二氯乙酸（DCA）处理后，AngII 诱导的 H4K16la 在 PDK1 启动子区的富集显著降低（Fig.3A-B）。VSMCs 中乳酸水平和糖酵解活性下降，H4K16la 水平降低，正反馈环路被阻断（Fig.3C-E）。同时，VSMCs 收缩表型标志物（MYH11、α-SMA、SM22）表达升高，合成表型标志物（COL1A1、KLF4、PCNA）表达降低，增殖和迁移能力减弱（Fig.3F-H），证实 PDK1 抑制可逆转 VSMCs 代谢重编程和表型转换。
Fig3、抑制 PDK1 可破坏代谢重编程环路，减轻 VSMCs 表型转换
4. PDK1 缺失或药物抑制可减轻 AAD 损伤
构建 VSMC 特异性 PDK1 敲除（PDK1-CKO）小鼠，AngII 诱导 AAD 后，PDK1-CKO 小鼠死亡率、AAD 发生率和主动脉扩张程度均显著低于对照组（Fig.4A-E）。主动脉组织中 H4K16la 水平降低，VSMCs 糖酵解活性减弱，乳酸积累减少，表型转换得到改善（Fig.4F-I）。DCA 灌胃治疗同样降低 AAD 小鼠死亡率和主动脉损伤，恢复 VSMCs 收缩表型（Fig.4J-O），证实 PDK1 是 AAD 的关键治疗靶点。
Fig4、抑制 PDK1 通过抑制代谢重编程减少 AAD 形成
5. 乳酸积累通过旁分泌促进 VSMCs 表型转换
AngII 处理的 VSMCs 胞内和胞外乳酸水平随时间依赖性升高，且动脉瘤组织中乳酸从病灶核心区向远端梯度递减（Fig.5B-E）。体外实验显示，高浓度乳酸可诱导 VSMCs 的 H4K16la 和 PDK1 表达升高，触发表型转换（Fig.5G）。Transwell 共培养实验证实，糖酵解表型 VSMCs 分泌的乳酸可通过旁分泌诱导邻近 VSMCs 发生 H4K16la 上调和表型转换，PDK1 敲除可阻断该效应（Fig.5J-N）。
Fig5、病变血管中乳酸积累促进 VSMCs 代谢重编程和表型转换
6. KAT7 是 VSMCs 中 H4K16la 的关键调控因子
分子对接和 CoIP 实验显示，组蛋白乙酰转移酶家族中 KAT7 与 H4K16la 结合最强，且 AngII 处理后结合增强（Fig.6A-C）。KAT7 siRNA 处理可显著降低 AngII 诱导的 H4K16la 水平，减少其在 PDK1 启动子区的富集，抑制 PDK1 转录和乳酸生成（Fig.6D-F）。KAT7 敲除或抑制剂 WM3835 处理，可逆转 VSMCs 表型转换，抑制细胞增殖和迁移（Fig.6G-J），证实 KAT7 是调控 H4K16la 的关键乳酸转移酶。
Fig6、KAT7 调控 VSMCs 中的组蛋白乳酸化
7. KAT7 抑制可减轻 AAD 进展
VSMC 特异性 KAT7 敲除（KAT7-CKO）小鼠在 AAD 模型中，死亡率、AAD 发生率和主动脉扩张程度均显著降低，主动脉组织中 H4K16la 和乳酸水平下降，VSMCs 表型转换改善（Fig.7A-F）。WM3835 腹腔注射治疗可提高 AAD 小鼠生存率，减轻主动脉损伤，恢复 VSMCs 收缩表型（Fig.7G-L），在磷酸钙诱导的 AA 模型中也得到类似结果（Fig.S12），证实 KAT7 靶向干预的治疗潜力。
Fig7、抑制 KAT7 通过调控组蛋白乳酸化和 VSMCs 表型转换减少 AAD 形成
8. 临床患者中乳酸和 H4K16la 水平升高且相关
大样本临床队列分析显示，AAD 患者（包括主动脉瘤和夹层）入院时血乳酸水平显著高于对照组，且乳酸是 AAD 的独立危险因素（Fig.8A-B）。亚组分析证实，不同年龄、性别、吸烟状态等亚群中，高乳酸与 AAD 风险均呈正相关（Fig.8C）。小样本验证显示，AAD 患者血浆乳酸、主动脉组织乳酸及 H4K16la 水平均显著升高，且主动脉乳酸与 H4K16la 呈强正相关（Fig.8D-G）。
Fig8、主动脉瘤与夹层（AAD）患者的乳酸和 H4K16la 水平升高
文章总结
1.首次发现 AAD 中 H4K16la 显著升高，形成 H4K16la/PDK1 / 乳酸正反馈环路，驱动 VSMCs 代谢重编程和表型转换；
2. 证实 KAT7 作为关键组蛋白乳酸转移酶，调控 H4K16la 修饰和环路激活；
3. 揭示乳酸可通过旁分泌扩大 VSMCs 表型转换效应，促进 AAD 进展；
4. 临床样本证实乳酸和 H4K16la 是 AAD 的潜在生物标志物，抑制 PDK1 或 KAT7 可阻断环路，为 AAD 治疗提供新策略。
该研究不仅阐明了组蛋白乳酸化在 AAD 中的关键作用及调控机制，还验证了 PDK1 和 KAT7 的治疗潜力，为解决 AAD 缺乏有效药物的临床困境提供了重要科学依据。
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