表观代谢双轨突破！复旦大学解锁MeCP2-K210乳酸化 “开关” 机制，靶向HK2/mTOR轴精准狙击卒中后神经炎症，为缺血性卒中治疗提供新策略
发布时间：
2026-01-27
缺血性卒中是全球致死致残的主要原因之一，除急性血管闭塞外，继发性神经炎症是加剧脑损伤的关键因素。小胶质细胞作为中枢神经系统固有免疫细胞，其代谢重编程与炎症激活密切影响卒中预后，但潜在调控机制尚未完全明确。乳酸作为缺血状态下的代谢产物，可通过赖氨酸乳酸化（Kla）这一表观修饰调控基因表达。
本文由复旦大学赵静教授等团队发表于Advanced Science
1.首次发现MeCP2-K210乳酸化是连接卒中后乳酸积累与小胶质细胞功能异常的关键表观开关；
2.阐明MeCP2-K210乳酸化通过直接结合HK2启动子，激活糖酵解与mTOR通路，抑制AMPK活性，驱动小胶质细胞促炎表型；
3.证实p300是MeCP2-K210乳酸化的上游调控因子，靶向p300或HK2可抑制乳酸化介导的神经炎症；
4.洛尼达明作为临床应用的HK2抑制剂，在卒中模型中展现出良好治疗效果，具有转化潜力。
标题：Flipping the Switch: MeCP2-Mediated Lactylation Rewires Microglial Metabolism and Inflammation via the HK2/mTOR Axis in Poststroke Neuroinflammation.
译名：翻转开关：卒中后神经炎症中，MeCP2 介导的乳酸化通过 HK2/mTOR 轴重编程小胶质细胞代谢与炎症
期刊：Advanced science
影响因子：IF=14.1
发表时间：2025.12.22
通讯作者: 赵静教授，高艳琴教授；
研究思路
- 先通过临床队列和小鼠短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）模型，验证卒中后乳酸积累与小胶质细胞乳酸化的相关性；
- 再通过药物干预乳酸化，评估其对卒中预后的影响；
- 利用蛋白质组学筛选乳酸化修饰的关键靶蛋白，明确MeCP2-K210乳酸化的作用；
- 通过基因突变、免疫沉淀、Cut&Tag-seq等技术，阐明MeCP2乳酸化调控HK2转录的分子机制；
- 探究HK2通过mTOR/AMPK轴调控小胶质细胞代谢和炎症的下游通路；
- 最后验证靶向p300或HK2的药物对卒中的治疗效果，形成“临床关联-表型验证-靶点筛选-机制解析-治疗探索”的完整研究体系。
文章主要内容
1.缺血性卒中引发乳酸积累与小胶质细胞乳酸化
临床队列分析显示，卒中预后不良患者血清乳酸脱氢酶（LDH）水平显著升高，且LDH是不良预后的独立危险因素（Fig.1A-B）。tMCAO小鼠模型中，缺血侧大脑乳酸含量增加，全蛋白泛乳酸化（Pan-Kla）水平随时间升高，且主要富集于CD11b⁺小胶质细胞（Fig.1E-I）。
免疫荧光证实，乳酸化优先发生在小胶质细胞，而非神经元或星形胶质细胞（Fig.1J-K）。体外实验中，氧糖剥夺/复氧（OGD/R）或LPS/IFN-γ刺激可诱导原代小胶质细胞乳酸化升高（Fig.1L-N），证实卒中相关的代谢应激和炎症可驱动小胶质细胞乳酸化。
Fig1
2.调控乳酸化可改善卒中后神经功能与脑损伤
使用线粒体复合物I抑制剂鱼藤酮（ROT）促进乳酸积累，可加剧tMCAO小鼠乳酸化水平，恶化神经功能缺损、扩大梗死体积（Fig.2A-I）。而丙酮酸脱氢酶激活剂二氯乙酸（DCA）可清除乳酸、抑制乳酸化，显著改善小鼠体重恢复、神经行为评分和运动协调能力，减轻焦虑样行为（Fig.2C-G、J-K）。证实乳酸化是卒中后代谢紊乱和神经炎症的关键介导因子，抑制乳酸化具有神经保护作用。
Fig2
3.乳酸化调控小胶质细胞表型转换与增殖
tMCAO模型中，ROT可升高促炎因子（iNOS、COX-2、TNF-α）表达，增加CD16⁺促炎表型小胶质细胞比例；而DCA可抑制炎症因子表达，促进小胶质细胞向静息表型转换（Fig.3A-I）。EdU和Ki67染色显示，DCA可抑制缺血区域小胶质细胞增殖，且优先减少CD16⁺促炎亚型的增殖（Fig.3J-M），证实乳酸化可调控小胶质细胞的炎症极化与增殖活性。
Fig3
4.MeCP2-K210是小胶质细胞中关键的乳酸化靶点
通过乳酸化富集蛋白质组学筛选，鉴定出373个差异乳酸化位点，其中转录因子MeCP2的K210位点（MeCP2-K210）为高置信度乳酸化位点，且在人、小鼠、大鼠中高度保守（Fig.4A-I）。体内外实验证实，LPS/IFN-γ或tMCAO可诱导小胶质细胞中MeCP2-K210乳酸化升高，而MeCP2的mRNA和总蛋白水平无明显变化（Fig.4J-K、S7），表明MeCP2通过翻译后乳酸化修饰发挥作用。
Fig4
5.MeCP2-K210乳酸化驱动小胶质细胞代谢重编程与炎症激活
构建MeCP2-K210非乳酸化突变体（K210R），体外实验显示，野生型MeCP2可诱导小胶质细胞钙稳态紊乱、线粒体膜depolarization、活性氧生成，促进糖酵解转换（Fig.5A-F）。而K210R突变可恢复线粒体功能，抑制糖酵解，减少促炎因子表达和小胶质细胞增殖、迁移（Fig.5G-I）。Seahorse分析证实，野生型MeCP2可增强小胶质细胞糖酵解能力，K210R突变可逆转该效应（Fig.5K-M），证实MeCP2-K210乳酸化是驱动小胶质细胞代谢重编程和炎症激活的关键开关。
Fig5
6.p300介导MeCP2-K210乳酸化，调控卒中后炎症
免疫沉淀-质谱筛选出组蛋白乙酰转移酶p300是MeCP2的相互作用蛋白，Co-IP证实二者直接结合（Fig.6A、F）。tMCAO小鼠和LPS/IFN-γ刺激的小胶质细胞中，p300表达升高且核定位增加（Fig.6B-E）。p300抑制剂A-485可选择性抑制小胶质细胞乳酸化，降低促炎因子表达（Fig.6G-H）。
体内实验中，A-485可改善tMCAO小鼠体重恢复和神经功能评分，提升感觉运动功能和平衡能力（Fig.6I-N），证实p300是MeCP2-K210乳酸化的关键调控因子，靶向p300可缓解卒中后神经炎症。
Fig6
7.MeCP2通过HK2/mTOR轴调控小胶质细胞功能
Cut&Tag-seq显示，LPS/IFN-γ刺激后，MeCP2在促炎基因（Tnf、Ccl2）和糖酵解基因（Hk2、Ldha）启动子区富集（Fig.7A-G）。ChIP-qPCR证实MeCP2可直接结合HK2启动子，促进其转录。
Fig7
tMCAO模型中，HK2在小胶质细胞中特异性上调（Fig.8A-D）。体外实验显示，HK2过表达可诱导小胶质细胞线粒体功能障碍、糖酵解增强，促进促炎因子表达和增殖（Fig.8E-H）；而HK2敲低可恢复线粒体功能，抑制炎症激活（Fig.8I-L），证实HK2是MeCP2乳酸化的关键下游靶基因。
Fig8
8.靶向HK2可通过mTOR/AMPK轴改善卒中预后
HK2抑制剂洛尼达明（LND）可显著抑制LPS/IFN-γ诱导的小胶质细胞促炎因子表达，效果优于广谱糖酵解抑制剂2-DG（Fig.9A-B）。机制上，HK2过表达可激活mTOR信号、抑制AMPK活性，促进HIF-1α和促炎因子表达；而AMPK激动剂AICAR或mTOR抑制剂雷帕霉素可逆转该效应（Fig.9C-E）。
Fig9
体内实验中，LND可降低tMCAO小鼠脑内促炎因子水平，增加抗炎因子（IL-4、IL-10、IL-13）表达，促进小胶质细胞向抗炎表型转换（Fig.10A-G）。长期行为学显示，LND可改善小鼠神经功能恢复、空间学习和记忆能力（Fig.10H-K），证实靶向HK2可通过调控mTOR/AMPK轴缓解神经炎症，改善卒中长期预后。
Fig10
文章总结
该研究揭示了卒中后“乳酸积累→p300激活→MeCP2-K210乳酸化→HK2/mTOR轴激活→小胶质细胞代谢重编程与炎症”的关键通路，为缺血性卒中提供了全新的代谢-表观联合治疗策略。
本文核心在于其“临床导向+机制创新”的研究特色：以卒中预后不良与乳酸代谢异常的临床关联为切入点，聚焦新型表观修饰乳酸化，层层递进阐明MeCP2-K210乳酸化调控小胶质细胞功能的分子机制；同时结合药物干预实验，验证了靶向p300或HK2的治疗潜力，兼具基础研究深度与临床转化价值。
这套“临床现象-分子机制-治疗靶点”的研究范式，为神经炎症相关疾病的表观调控研究提供了优秀范例，也为缺血性卒中的精准治疗提供了新的思路和潜在药物靶点。
相关新闻
微信公众号