Science|施福东院士团队基于虚拟筛选发现的FPR1靶向小分子T0080，可有效减轻脑内炎症和神经退行性病变
发布时间：
2025-12-29
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）自身免疫性脱髓鞘疾病，病理核心为反复发作的神经炎症和持续性神经退行性变，但现有治疗效果差。因此，寻找驱动此过程的关键因子，是开发新型疗法以阻止MS进展的迫切需求。
11月13日，天津医科大学总医院/北京天坛医院施福东院士课题组发现，甲酰肽受体1（FPR1）在CNS小胶质细胞和巨噬细胞中的异常激活是MS进展的关键驱动因素。通过PKC-ROS-TNF-α通路和CCL5-CD4+T细胞环路，促进神经炎症和退行。基于虚拟筛选确定的FPR1拮抗剂T0080在多种MS模型中显示出显著治疗效果，为延缓MS进展提供了新的机制驱动型治疗策略。
标题：Targeting formyl peptide receptor 1 reduces brain inflammation and neurodegeneration.
译名：靶向甲酰肽受体1可减少脑部炎症和神经退行性
影响因子：IF=45.8/Q1
期刊：Science
发表时间：2025年11月13日
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核心结果
- FPR1在MS患者中表达上调且与疾病进展相关
7T磁共振成像（MRI）和免疫荧光显示，在MS活动性病灶中，FPR1表达显著上调，且主要定位于CNS的小胶质细胞和巨噬细胞。snRNA-seq显示，FPR1在继发进展型MS（SPMS）活性病灶边缘和复发缓解型MS（RRMS）白质中显著升高，且富集于小胶质细胞/巨噬细胞亚群。
KEGG显示，表达FPR1的小胶质细胞/巨噬细胞参与调控抗原呈递、趋化和炎症因子产生。ELISA和免疫荧光显示，内源性FPR1配体—线粒体甲酰基肽（mtFP）在活动性病灶患者的血浆和间质中显著富集。表明小胶质细胞和巨噬细胞中FPR1高表达，以及MS病变和循环中mtFP水平的升高与其病理生理有关。
- 表达FPR1的小胶质细胞/巨噬细胞诱导脱髓鞘和轴突损伤
构建实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型（MOG35-55免疫），发现受损的CNS释放mtFP，小胶质细胞/巨噬细胞中FPR1表达上调。
FPR1功能验证：特异性敲除小胶质细胞/巨噬细胞的Fpr1后，LFB髓鞘染色、电镜和免疫染色等显示，小鼠脱髓鞘和轴索损伤减少，运动功能改善，CNS内小胶质细胞、巨噬细胞和T细胞数量减少，炎症因子下调。全局敲除Fpr1结果与此一致。表明小胶质细胞/巨噬细胞中的FPR1驱动EAE小鼠CNS炎症、脱髓鞘和轴突损失。
FPR1功能部位：构建骨髓（BM）嵌合小鼠，选择性缺失CNS细胞或外周免疫细胞的Fpr1，结果表明FPR1的病理作用主要来自CNS内细胞。
- 小胶质细胞/巨噬细胞中FPR1表现出与神经变性和T细胞启动相关特征
探究FPR1驱动MS神经损伤机制。scRNA-seq显示，FPR1高表达的小胶质细胞（Mic1）和巨噬细胞（Mac1）亚群显著富集于免疫功能相关通路和Fpr1下游通路（MAPK/PI3K），表明Fpr1可能调节CNS内小胶质细胞/巨噬细胞的免疫反应性。
进一步发现，FPR1+Mic1/Mac1亚群中促炎基因、ROS产生和突触稳态相关基因高表达，敲除Fpr1则减弱表达Fpr1的Mic1与其他免疫细胞之间的相互作用。表明激活FPR1可能促进小胶质细胞/巨噬细胞中ROS、神经毒性细胞因子产生和T细胞激活，最终促进EAE进展。
- 表达FPR1的小胶质细胞维持髓磷脂反应性CD4+T细胞
原位免疫荧光染色显示，在EAE小鼠的脱髓鞘白质中，敲除Fpr1基因后，MHC II+小胶质细胞及其共定位的CD4+T细胞数量减少。用MOG35-55特异性四聚体检测的结果表明，在EAE进展过程中，FPR1信号可能仅增强MOG35-55特异性T细胞增殖。
体内共培养实验中，mtFP刺激Fpr1+小胶质细胞/巨噬细胞，可促进CD4+T细胞增殖。Transwell共培养显示，mtFP激活FPR1可促进CD4+T迁移并分化为IFN-γ+CD4+T，加入PKC（FPR1下游效应物）或CCR5抑制剂可阻断此过程。此外，抑制IFN-γ会降低小胶质细胞MHC II表达。
进一步的scRNA-seq显示，敲除Fpr1后，Mic1/Mac1中Ccl5和CD4+T中IFN-γ表达降低，且p-PKC激活和CCL5蛋白水平也降低。综上，mtFP激活FPR1后，小胶质细胞通过PKC分泌CCL5，以募集CD4+T细胞产生IFN-γ，从而诱导小胶质细胞高表达MHC II，进一步促进CD4+T细胞增殖并加剧炎症。
- FPR1信号通路加速神经退行性病变
激活小胶质细胞/巨噬细胞的FPR1，CCL5、ROS和TNF-α产生增加，并诱导神经元和少突胶质细胞死亡，敲除FPR1或药物抑制NOX2、PKC和TNF-α则阻断此作用。表明FPR1通过激活小胶质细胞/巨噬细胞中的PKC，释放神经毒性因子（ROS/TNF-α），以诱导神经元和少突胶质细胞死亡，从而促进神经退行性病变。
- FPR1拮抗剂T0080在3种MS小鼠模型中减缓进展和病理
为验证FPR1靶点治疗潜力，团队通过计算机辅助药物设计从200万个小分子中筛选优化出，可高效穿越BBB的靶向FPR1的小分子T0080。在C57BL/6 EAE模型中，T0080处理可显著减少神经功能缺损、脱髓鞘、CNS免疫细胞浸润（如CD4+T细胞/小胶质细胞）和脊髓18F-FDG摄取量（局部炎症反应减弱）。
NOD（非肥胖糖尿病）-EAE模型中，T0080处理组脱髓鞘减轻、轴索损伤减少，且小胶质细胞浸润减少。CPZ诱导脱髓鞘模型中，T0080增强海马和胼胝体区域的髓鞘碱性蛋白表达。证明了开发FPR1拮抗剂（如T0080）是一种潜在的有效治疗多发性硬化症的方法。
文章总结
本研究聚焦国自然热点神经炎症与免疫，从MS核心病理过程入手，基于临床样本证实FPR1与疾病相关性，动物模型验证功能，scRNA-seq/snRNA-seq、MRI/PET-CT和特异性基因敲除等深入揭示FPR1的双重作用，通过CNS小胶质细胞/巨噬细胞直接释放ROS/TNF-α介导神经毒性，并分泌CCL5募集CD4+T细胞应答持久化炎症通路，构建了完整的病理网络。使用虚拟筛选确定的FPR1靶向小分子在多种模型中展现出治疗潜力。
大佬课题组就是这么豪横！科研资源相对有限的团队，也不要气馁，我们可学习此类文章科学问题切入点、相关技术路径的合理设计、实验逻辑与研究思路，养成科学的系统思维。疾病靶点发现的方法也是多样的，如多组学手段或生信分析，或ABPP等靶点发现技术，然后加上国自然热点，细胞/动物实验，最后通过虚拟筛选确定针对靶点的小分子药物，同样是产出具有创新性研究成果的有效路径。
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