王学浩院士团队重磅Gut|修饰组学+纳米粒子，泛素化+乳酸化修饰组解析肝癌机制，脂质体靶向递送siRNA助力肝癌精准免疫联合治疗
发布时间：
2026-05-27
南京医科大学王学浩院士团队发表于 Gut 的重磅研究，运用泛素化修饰组学、乳酸化修饰组学、定量蛋白质组学、IP-MS、邻近连接实验（PLA）等核心技术，发现肝癌中存在糖酵解重编程与代谢相关蛋白修饰紊乱；鉴定出去泛素化酶 JOSD1 是调控肝癌糖酵解的关键上游分子；证实 JOSD1 通过去除 PGAM1 K251 位点 K48 泛素化，作为分子开关促进 AARS1 介导 PGAM1 同位点乳酸化，提升 PGAM1 活性并增强糖酵解；还发现 JOSD1 介导的糖酵解亢进引发乳酸蓄积，抑制 CD8⁺T 细胞浸润与功能、诱导免疫逃逸，采用脂质体纳米粒子靶向沉默 JOSD1 可抑制肿瘤进展并与抗 PD-1 免疫治疗协同增效，为肝癌提供了靶向蛋白修饰与代谢免疫联合的治疗新策略。
【发表信息】
原名：JOSD1 drives hepatocellular carcinoma malignancy by modulating the ubiquitination-lactylation switch on PGAM1
译名：JOSD1 通过调控 PGAM1 泛素化 - 乳酸化分子开关促进肝细胞癌恶性进展
期刊：Gut
影响因子：中科院1区, IF 25.8
发表时间：2026年4月28日
链接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-337331
【核心技术】
多组学+空间转录组筛选肝癌糖酵解关键预后基因 → 锁定去泛素化酶JOSD1 → 体内外验证JOSD1促进肝癌增殖、侵袭、转移恶性表型 → 证实JOSD1显著激活肝癌糖酵解代谢 → 筛选并验证JOSD1直接互作下游靶点PGAM1 → 探索机制：JOSD1去除PGAM1 K251位K48泛素化、稳定PGAM1蛋白 → 发现K251位同时存在乳酸化修饰 → JOSD1作为分子开关，助力AARS1介导PGAM1乳酸化、提升酶活性 → 糖酵解亢进致乳酸蓄积，抑制CD8⁺T细胞功能、诱导肝癌免疫逃逸 → 肝脏靶向沉默JOSD1可抑瘤，并与抗PD-1疗法产生协同抗肿瘤效应
【主要结果】
- 多组学筛选确定 JOSD1 是肝癌糖酵解的核心调控基因
多队列生存分析证实糖酵解是肝癌关键预后代谢通路；空间转录组筛选发现仅 JOSD1 在糖酵解高表达肿瘤区特异性上调，临床肝癌组织中 JOSD1 明显高表达，且与肿瘤增殖表型呈正相关。
- 体内外实验证实 JOSD1 是促进肝癌恶性进展的关键致癌因子
细胞实验显示 JOSD1 可促进肝癌细胞增殖、迁移与侵袭；皮下移植、肝原位、肺转移动物模型均验证，敲低 JOSD1 抑制肿瘤生长转移并延长生存期，过表达则显著加剧肿瘤恶性表型。
- JOSD1 在体内外均可显著增强肝癌细胞糖酵解代谢水平
蛋白质组学显示 JOSD1 上调富集碳水代谢、激活糖酵解关键酶；细胞实验、¹⁸F-FDG PET 及 ¹³C 葡萄糖代谢示踪一致证明，JOSD1 可提升葡萄糖摄取、乳酸与 ATP 生成，增强整体糖酵解通量。
- JOSD1 可与糖酵解关键酶 PGAM1 直接特异性结合
通过 IP-MS 与泛素组联合筛选锁定 PGAM1 为下游靶点；Co-IP、GSTpull-down、免疫荧光及 PLA 实验验证二者直接互作，还明确了互作结构域与关键位点，且 JOSD1 促癌功能依赖该结合。
- JOSD1 通过去泛素化修饰稳定 PGAM1 蛋白表达
JOSD1 特异性清除 PGAM1 第 251 位赖氨酸 K48 泛素链，阻碍其蛋白酶体降解，提升蛋白稳定性；该 K251 位点在多物种间高度保守，是 JOSD1 调控 PGAM1 的核心功能位点。
- JOSD1-AARS1 轴通过泛素化 - 乳酸化转换调控 PGAM1 活性
PGAM1 K251 位点可发生乳酸化，由 AARS1 负责催化修饰；JOSD1 去泛素化作为分子开关，暴露 K251 位点并促进 AARS1 结合 PGAM1，提升酶活性，进而驱动肝癌糖酵解重编程。
- JOSD1 高表达通过代谢紊乱诱导肝癌肿瘤免疫逃逸
JOSD1 促进乳酸堆积，明显抑制 CD8⁺T 细胞浸润及杀伤功能，增多免疫抑制细胞；临床组织样本验证 JOSD1 表达与 CD8⁺T 细胞浸润、效应分子水平呈负相关，重塑免疫抑制微环境。
- 靶向抑制 JOSD1 可抑瘤并协同增强抗 PD-1 免疫治疗效果
LNP 靶向递送 siRNA 沉默 JOSD1，能有效抑制肝癌生长、延长小鼠生存期；与抗 PD-1 联合用药存在显著协同作用，可恢复 CD8⁺效应 T 细胞功能，把免疫 “冷肿瘤” 转化为 “热肿瘤”。
【小编寄语】
本文结合修饰组学与脂质体纳米粒子 (LNP) 靶向递送的研究策略，为肿瘤机制解析与转化应用提供重要科研借鉴：
- 修饰组学可精准挖掘泛素化、乳酸化交叉修饰位点，解析蛋白翻译后修饰互作调控肿瘤代谢的分子机制，为靶点挖掘提供高通量研究范式。
- 采用 LNP 负载 siRNA 实现肝脏靶向沉默靶基因，规避常规给药脱靶问题，为肝癌靶向干预提供安全高效的体内递送技术参考。
- 把修饰组学基础机制与纳米递送靶向治疗结合，打通基础机制→靶点验证→靶向干预→免疫联合治疗的完整研究链路，为肿瘤基础研究向临床转化提供可复制思路。
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