中药研发还在靠经验试错？Adv Sci（IF=14.1）南京中医药大学AI驱动的中药筛选新方法，锁定肾纤维化新靶点，可复制的顶刊级研究思路直接用
发布时间：
2026-04-03
全球超8.4亿人受慢性肾脏病（CKD）困扰，肾纤维化作为所有进展性CKD的共同病理核心，至今无获批的特异性治疗药物，现有手段仅能延缓疾病进展，无法逆转纤维化进程，临床未满足需求极大。
而传统中药作为天然药物宝库，却长期受困于「药材筛选靠经验、活性成分找得慢、作用靶点说不清、机制链条打不通」的行业痛点，新药研发效率低、转化难。
本研由南京中医药大学胡立宏/刘健/潘安团队究发表于Advanced Science，完整打造了AI定向筛选→体内外药效验证→靶点精准发现→分子机制解析→基因水平确证的全链条闭环解决方案，不仅锁定了抗肾纤维化的高潜力候选药物去氢木香内酯（DCL），更给出了一套可直接复制的中药新药研发与基础研究范式。
标题：Multimodal AI-Driven Identification of Dehydrocostus Lactone as a Potent Renal Fibrosis Attenuator Targeting IQGAP1.
译名：多模态 AI 驱动筛选：脱氢木香内酯靶向 IQGAP1 成为强效肾纤维化缓解因子
影响因子：IF=14.1
发表时间：2026.2.3
一、核心研究痛点
1.临床端：无特异性治疗药物的刚性缺口
肾纤维化是慢性肾脏病进展至终末期的核心病理过程，现有药物仅能延缓肾功能下降，无法逆转纤维化，终末期患者仅能依靠透析/肾移植维持生命，临床亟需靶向抗纤维化药物。
2.中药研发端：三大卡脖子难题
- 筛选盲目：依赖经验筛选药材，试错成本高、周期长，难以精准锁定高潜力品种；
- 成分分离无导向：药材成分复杂，传统分离纯化耗时耗力，难锁定核心药效物质；
- 转化卡壳：活性单体普遍靶点不明、机制不清，无法满足新药成药性要求，临床转化难度大。
3.科研端：天然产物靶点鉴定的行业瓶颈
天然产物靶点鉴定是新药研发的核心难点，传统筛选手段通量低、假阳性高，难以锁定化合物直接结合的功能靶点，更难打通「化合物-靶点-通路-疾病表型」的完整机制链，限制了天然产物的深度研究。
二、全链条技术解决方案
针对上述行业痛点，本研究构建了一套从「药材筛选」到「机制确证」的全流程可落地技术方案，每一步都精准解决行业卡脖子问题：
方案1：多模态AI模型TCM-SPred，解决药材筛选盲目、效率低
传统中药筛选依赖经验，周期长达数年，本研究开发的多模态AI预测模型TCM-SPred，将筛选效率提升了上百倍：
- 模型设计：整合Word2Vec中药语义嵌入、蛋白互作网络靶点关联、BiLSTM双向序列建模+跨模态注意力机制，深度挖掘中药与疾病症状的潜在关联（Fig.1）；
- 性能验证：模型在验证集真阳性率超97.16%，10折交叉验证平均AUC达0.95，具备极高的预测准确性与泛化能力（Fig.2A-B）；
- 落地应用：针对肾纤维化的30个核心临床症状，模型从369味中药中精准锁定木香为高潜力抗纤维化药材，综合评分位列Top10，直接为后续研究指明方向，避免了盲目筛选（Fig.2C-D）。
Fig1、多模态AI模型TCM SPred结构示意图
Fig2、基于AI模型TCM SPred挖掘木香潜在的抗肾纤维化活性
方案2：活性导向分离+全维度药效验证，解决活性成分找得慢、药效不明确
AI锁定药材后，研究采用定向活性验证策略，快速锁定核心药效物质，并完成全维度药效确证：
- 核心成分定向筛选：针对木香的特征性高含量成分——倍半萜内酯类化合物DCL与木香烃内酯（CT），直接开展体外抗纤维化活性验证，快速锁定DCL为核心药效物质，CT无显著抗纤维化活性；
- 体外药效验证：在TGF-β1诱导的人/小鼠肾小管上皮细胞纤维化模型中，DCL可剂量依赖性逆转上皮-间充质转化（EMT）、细胞外基质沉积、炎症反应与肾损伤标志物异常，0.2μM即可显现显著活性（Fig.3）；
- 体内药效验证：在UUO梗阻性肾纤维化、叶酸诱导的急性肾纤维化两种经典动物模型中，1mg/kg口服剂量的DCL即可显著改善肾组织病理损伤、胶原沉积与纤维化进程，给药4天即显现疗效，效果优于临床常用抗纤维化阳性药吡非尼酮（Fig.4）。
Fig3、去氢木香内酯（DCL）缓解TGF β1诱导的肾小管上皮细胞纤维化
Fig4、去氢木香内酯（DCL）在体内改善肾纤维化
方案3：化学蛋白质组学+多维度验证+基因确证，解决靶点说不清、机制打不通
针对天然产物靶点发现的行业难题，研究构建了「探针筛选-结合验证-位点锁定-机制解析-基因确证」的完整靶点解析方案：
- 靶点初筛：设计合成生物素标记的DCL化学探针，通过pull-down联合高分辨质谱，从334个潜在结合蛋白中锁定IQGAP1为核心功能靶点（Fig.5A-C）；
- 直接结合验证：通过荧光共定位、SPR、CETSA、SIP，多维度证实DCL与IQGAP1存在直接、高亲和力结合（Fig.5D-I）；
Fig5、去氢木香内酯（DCL）直接靶向IQGAP1
- 结合位点锁定：通过LC-MS/MS与共价分子对接，证实DCL通过迈克尔加成反应，共价结合于IQGAP1的Cys1534位点，该位点突变后，DCL的结合能力与抗纤维化活性完全消失（Fig.7）；
Fig7、定位DCL在IQGAP1上的结合位点
- 分子机制解析：通过转录组测序、免疫沉淀联合质谱，锁定IQGAP1的互作蛋白CCT3，证实DCL通过阻断IQGAP1与CCT3的蛋白互作，抑制下游Wnt/β-catenin信号通路的异常激活，从而发挥抗纤维化作用（Fig.8、Fig.9）；
Fig8、IQGAP1调控Wnt信号通路
Fig9、DCL阻断IQGAP1 CCT3相互作用、抑制Wnt通路异常激活、改善肾纤维化进展
- 体内基因水平确证：构建肾小管上皮细胞特异性IQGAP1/CCT3敲除小鼠，证实敲除任一蛋白均可显著抑制肾纤维化进展，从遗传学层面验证了靶点与通路的功能，完整打通了化合物-靶点-通路-疾病表型的全链条机制（Fig.10）。
Fig10、肾小管特异性敲除IQGAP1或CCT3可抑制小鼠肾纤维化
三、核心成果价值
1.临床价值：填补肾纤维化治疗的药物空白
首次证实木香的核心活性成分DCL是强效抗肾纤维化候选药物，明确了其有效给药剂量、药效特征与安全性，为肾纤维化的临床治疗提供了全新的小分子候选药物，有望突破目前无特异性抗纤维化药物的临床困境。
2.科研价值：发现肾纤维化全新调控通路与成药靶点
首次证实IQGAP1是肾纤维化进展的关键驱动因子，揭示了IQGAP1-CCT3-Wnt信号轴调控肾纤维化的全新机制，填补了肾纤维化病理调控的机制空白，为慢性肾病的基础研究提供了全新方向与成药靶点。
3.产业价值：打造了「AI+中药」新药研发的可落地范式
将中药新药研发的筛选周期从数年压缩至数月，大幅降低了研发成本与试错风险，为中药现代化、天然产物新药开发提供了一套可落地、可复制的技术路径，推动中药新药研发从「经验驱动」向「数据+AI驱动」转型。
四、可复制的研究思路（直接落地到你的课题）
这套研究范式不局限于肾纤维化与木香，可直接复制到各类疾病的中药新药研发与天然产物机制研究中，核心分为4步：
第一步：AI定向筛选，替代传统经验试错
针对你的研究疾病，整理疾病核心临床症状、疾病相关靶点基因，采用多模态AI模型构建「药材-症状-靶点」的关联预测体系，快速从海量药材中锁定高潜力品种，避免盲目筛选，大幅提升研究效率。
第二步：活性导向分离，快速锁定核心药效物质
AI锁定药材后，针对药材的特征性、高含量成分做定向活性验证，先通过体外细胞模型初筛，快速锁定核心活性单体，再通过体内动物模型完成药效确证，避免无意义的全成分分离纯化工作。
第三步：化学探针+多维度验证，精准锁定直接靶点
针对活性单体合成生物素标记的化学探针，通过pull-down+质谱完成靶点初筛，再用SPR、CETSA、位点突变等实验验证化合物与靶点的直接结合，精准锁定功能结合位点，解决天然产物「靶点不明」的核心痛点。
第四步：互作蛋白+通路解析+基因验证，完整打通机制链
找到靶点后，通过IP-MS找到靶点的互作蛋白，明确下游调控的核心信号通路，再通过基因敲除/敲入细胞模型、组织特异性基因编辑动物模型，完成体内遗传学功能验证，完整打通「化合物-靶点-通路-疾病表型」的机制链，大幅提升研究的深度与转化价值。
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