煎药煎出天然纳米药？首都中医药大学解码中药复方吴茱萸汤：自组装+肠脑轴发挥镇痛功效
发布时间：
2026-08-27
今天这项首都中医药大学龚慕辛教授团队的研究，以经典治偏头痛名方吴茱萸汤（WZYD）为样本，用一套完整的“物质解构→药效验证→中枢锚定→肠轴闭环”研究逻辑：得到汤中天然自组装形成的纳米聚集体（N-WZYDs）是全方药效的核心载体；它并不依赖大量成分穿肠入脑，而是通过作用肠道嗜铬细胞、升高外周5-羟色胺（5-HT），以肠脑轴方式缓解慢性偏头痛。
标题：Self-assembled nanoaggregates in Wuzhuyu decoction: formation, absorption, transport, and alleviation of chronic migraine.
译名：吴茱萸汤中自组装纳米聚集体：形成、吸收、转运及对慢性偏头痛的缓解作用
期刊：Chinese journal of natural medicines
影响因子：IF=7.5
发表时间：2026.8.1
通讯作者: Qi Wang、 Miao Qu、 Muxin Gong
研究思路
一、拆方解构
研究的第一个核心问题：吴茱萸汤里的纳米粒是怎么形成的？由什么构成？哪味药是核心？
研究团队先用差速离心联合透析法，从全方煎液中分离纯化出自组装纳米聚集体N-WZYDs。表征结果显示：其为均一球形颗粒，水合粒径约233nm，表面带负电，具有典型丁达尔效应，胶体稳定性良好。
Fig.1N-WZYDs的制备流程与理化表征
最具特色的是14组拆方对照实验：将吴茱萸、人参、生姜、大枣四味药按单药、二联、三联、全方分别煎煮，同步提取纳米粒对比形貌与粒径。结论高度对应中医“君臣佐使”配伍逻辑：
- 君药吴茱萸是组装核心：只有含吴茱萸的煎剂才能形成与全方特征一致的200~300nm聚集体；
- 人参、生姜为臣药：调控聚集体的粒径分布与表面电位；
- 大枣为佐使药：微调最终颗粒尺寸，辅助体系稳定。
进一步通过乙醇沉淀拆分结构：
- 醇沉部分（EP）：以蛋白质、多糖等大分子为主，是形成纳米骨架的核心，单独即可组装出颗粒结构；
- 醇溶部分（ES）：富含吴茱萸碱、去氢吴茱萸碱、6-姜辣素、人参皂苷等活性小分子，无法单独成粒，主要负载于骨架内部。
简言之：蛋白多糖搭骨架，活性小分子包在里面，四味药协同作用，共同形成稳定的N-WZYDs。
Fig.2拆方组装规律与纳米粒成分结构解析
二、药效验证
结构解析只是起点，关键要回答：这些纳米粒真的能治病吗？和整锅汤比效果如何？
研究采用硬脑膜反复输注炎症汤的方法建立慢性偏头痛大鼠模型，平行对比假手术组、模型组、舒马普坦阳性药组、吴茱萸汤全方组、纳米粒组、沉淀组的疗效。
结果非常明确：
- 行为学镇痛：N-WZYDs可显著提升大鼠眶周机械痛阈与热痛潜伏期，镇痛效果与全方基本相当，显著优于沉淀组分；
- 核心标志物改善：显著升高血浆5-HT水平，降低血浆与三叉神经脊束核（TNC）中的降钙素基因相关肽（CGRP）——偏头痛最核心的病理介质；
- 神经炎症抑制：减少TNC区神经元激活标志物c-Fos、小胶质细胞活化标志物Iba1的表达，降低脑内IL-1β、TNF-α等促炎因子水平。
这一步直接坐实：N-WZYDs基本复刻了吴茱萸汤全方的抗偏头痛药效，是汤剂发挥治疗作用的核心活性形式。
Fig.3慢性偏头痛模型的行为学与核心标志物评价
Fig.4三叉神经脊束核神经元活化与神经炎症水平检测
三、中枢机制
镇痛效应明确后，研究进一步深入中枢层面，解析纳米粒缓解偏头痛的具体分子通路。
研究先通过分子对接做靶点预测：对N-WZYDs中22个已定量的活性成分，分别与偏头痛关键靶点ST2受体、TRPA1离子通道进行对接。结果显示，柠檬苦素、吴茱萸苦素、水仙苷等成分与两个靶点均有较高结合亲和力，可通过氢键稳定结合，提示多成分可协同作用于同一通路的不同节点。
随后体内实验完整验证了通路链条：
- 模型大鼠TNC中IL-33、ST2、TRPA1蛋白表达显著升高；
- N-WZYDs处理后，上述分子均被显著下调；
- 下游PLCγ磷酸化、IP3/IP3R信号、胞内钙超载同步被抑制。
通路逻辑就此打通：抑制IL-33/ST2/TRPA1信号轴→减少钙内流→缓解神经炎症与中枢敏化→减轻偏头痛发作。
Fig.5分子对接与IL-33/ST2/TRPA1通路验证
四、吸收与肠轴
这是研究最巧妙、也最符合中药实际的部分：口服的纳米粒，到底是怎么影响大脑的？
很多研究会默认“有效成分吸收入血、穿过血脑屏障起效”，但这项研究没有预设结论，而是用实验数据说话：
- 体内成像：口服荧光标记的N-WZYDs后，信号主要集中在肠道，心肝肾脑等脏器几乎无明显富集，10小时后基本代谢完全，说明纳米粒主要在肠道局部滞留，并非大量入血。
- 细胞摄取：Caco-2肠上皮细胞可完整内吞N-WZYDs，主要通过巨胞饮和网格蛋白介导的内吞途径，是能量依赖的主动过程。
- 跨膜转运：在Caco-2单层细胞模型上检测5种代表性成分的通透性：人参皂苷Rg1吸收极差；去氢吴茱萸碱、吴茱萸苦素吸收弱且外排强；吴茱萸碱、6-姜辣素为中等吸收，但同样存在显著的P-糖蛋白介导外排。
一句话总结：真正能跨过肠上皮进入循环的成分非常有限。
Fig.6体内分布与肠上皮细胞摄取验证
Fig.7Caco-2单层模型的成分转运与外排特征
那药效从哪来？答案在肠嗜铬细胞（EC细胞）——人体90%以上的外周5-HT都由肠道EC细胞合成，而5-HT是连接肠道与中枢的关键信使。
研究用RIN-14BEC细胞模型验证：N-WZYDs可显著促进5-HT释放，且效果显著优于单独的醇溶小分子、单独的蛋白多糖骨架。也就是说，纳米结构不仅是运载工具，更能协同增强活性成分对EC细胞的调控作用。
Fig.8N-WZYDs促进肠嗜铬细胞释放5-HT的作用
最终，整条作用链条形成完整闭环：
口服N-WZYDs→主要富集于肠道→被肠上皮/EC细胞内吞→促进EC细胞释放5-HT→外周5-HT升高，经迷走传入等途径调控中枢→抑制三叉神经脊束核IL-33/ST2/TRPA1通路→减轻神经炎症与中枢敏化→缓解慢性偏头痛
Fig.9N-WZYDs治疗慢性偏头痛的肠脑轴机制示意图
这套研究思路，好在哪里？
它跳出了中药研究“找单体、测活性、找通路”的传统范式，提供了一个更贴合汤剂实际的研究框架：
视角创新：从“成分”转向“存在形式”，证明天然自组装纳米粒是汤剂药效的重要载体，为理解中药配伍提供了纳米尺度的新视角；
逻辑严谨：拆方对应君臣佐使、药效对比原方、中枢锚定通路、外周解释吸收，从物质到功能、从肠道到中枢，证据链完整闭环；
结论务实：没有强行论证“成分入脑”，而是基于吸收实验提出“肠道局部作用+肠脑轴介导”的外周机制，更符合口服中药的真实作用模式。
这项工作不仅为吴茱萸汤的物质基础与作用机制提供了新解释，也为经典名方的现代化研究提供了一套可借鉴的“自组装纳米粒+肠脑轴”研究范式。
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